Preguntas y respuestas: El Dr. Stephen Hauser habla sobre los avances médicos en la esclerosis múltiple (EM)

La esclerosis múltiple (EM) ha sido el trabajo de toda la vida de Stephen Hauser. Desde la década de 1970, ha atendido a personas con EM y ha estudiado su biología subyacente, impulsado por el deseo de ayudar a los pacientes a navegar por la afección incapacitante. 

En sus recientes memorias, The Face Laughs While the Brain Cries, Hauser relata su trayectoria como médico-científico y los eventuales avances en la investigación que han cambiado la cara de la EM.

En esta conversación, habla sobre el desarrollo de terapias de células B para la EM, hacia dónde se dirige la investigación de la EM y lo que la convergencia de la investigación sobre los mecanismos neuroinmunes podría significar para la EM y otras enfermedades que dañan el cerebro.

Esta entrevista ha sido ligeramente editada por razones de extensión y claridad.

wmnHealth: ¿Cómo era el tratamiento de la EM cuando comenzó su carrera y qué significaba eso para los pacientes? 

Stephen Hauser: Este es mi 50 aniversario en la investigación de la EM, y me sorprende cómo ha cambiado el panorama. Cuando llegué al campo, no había nada que pudiéramos hacer por las personas con EM. También había un nihilismo terapéutico, una sensación de que esto era tan complicado que no tenía sentido ni siquiera tratar de encontrar un tratamiento para los pacientes. Entonces, era un mundo muy diferente.  

Cincuenta años después, hay más de una docena de "terapias modificadoras de la enfermedad" para la EM. Estos medicamentos pueden cambiar profundamente la forma en que se desarrolla la afección. ¿Qué han significado estos tratamientos para las personas con la enfermedad?    

Hauser: Hoy en día, una persona cuya EM apenas está comenzando tiene una excelente oportunidad de tener una vida libre de discapacidad. Mientras que en la década de 1970, la persona promedio cuya EM estaba comenzando sería dependiente de una silla de ruedas o peor dentro de los 15 o 16 años [del diagnóstico]. Si tienes 16 o 20 años, es cuando solo tienes 30 años.  

Creo que esta es una de las grandes historias de éxito de la medicina molecular moderna, y correr la voz sobre ella fue la razón principal por la que quise escribir mi libro. Lo escribí durante el COVID-19, cuando la confianza del público en la ciencia se estaba tambaleando. También esperaba que la historia inspirara a algunos jóvenes a seguir carreras en medicina y ciencia debido al optimismo inherente [de la historia] y la notable idea de que podríamos entender cómo funciona la naturaleza y usarla para ayudar a las personas.  

La historia central de su libro es el desarrollo de terapias de células B para la EM. (Las células B, o linfocitos B, son un tipo de glóbulo blanco producido por el sistema inmunitario para proteger contra las infecciones). ¿Cómo cambió la ortodoxia científica sobre la EM a raíz de esta investigación?    

Hauser: Cuando entré en el campo de la EM, se sabía que veíamos enormes aumentos en anticuerpos específicos en el líquido cefalorraquídeo. Estos anticuerpos se conocen como bandas oligoclonales. Los usamos en el diagnóstico, pero nos enseñaron que esos anticuerpos, que son producidos por las células B, son esenciales desde el punto de vista del diagnóstico, pero fisiopatológicamente totalmente irrelevantes. El mundo creía que las células T [otro tipo de glóbulo blanco] eran la causa de la EM porque causan inflamación cerebral en ratones. Y resultó que, anulando, en parte, ese concepto iban a ser los próximos 50 años de mi vida profesional.

Cuando desenmascaramos la primera terapia de células B en 2006 —fue a las 3 de la tarde de un viernes, el último viernes de agosto— lo que vimos fue increíble. Esperábamos ver solo un pequeño cambio porque era un estudio pequeño con un solo criterio de valoración. Esperábamos eliminar los anticuerpos que producían las células B. Pero sabíamos que esos anticuerpos tardarían mucho tiempo en desactivarse. En cambio, no solo vimos un efecto gigante en la inflamación cerebral, un tamaño de efecto que no se había visto antes en casi ningún ensayo clínico, sino que el efecto fue casi inmediato. Eso nos dijo que los 20 años de investigación sobre la EM en animales nos habían dado la razón. Pero en términos específicos, nos equivocamos. No podían haber sido los anticuerpos. Fueron las propias células B las culpables de la enfermedad.   

Profundicemos un poco más en el papel de las células B. ¿Cuál es la comprensión de su papel en la enfermedad en la actualidad?    

Hauser: El avance de la EM implicó reconocer que las células B estaban en el centro de la orquestación del daño [al sistema nervioso]. Es probable que varias células medien el daño, pero las células B son las generales. Creemos que las células B probablemente están haciendo dos cosas. En primer lugar, las células B también se comunican muy específicamente con las células T, por lo que creemos que las células B activan una pequeña población de células T culpables responsables de la inflamación, la progresión y la neurodegeneración. La segunda es que la arquitectura genética de las personas predispuestas a la EM está dominada por células B proinflamatorias, lo que significa que están produciendo más sustancias químicas inflamatorias y menos antiinflamatorias. Esas sustancias químicas proinflamatorias activan otras células de forma inespecífica y son una segunda causa de inflamación, daño celular y progresión. Por lo tanto, las células B activan las células T de forma muy selectiva y activan la microglía, otro tipo de célula inmunitaria que está devorando el daño y el tejido sano, de forma no selectiva.   

Esos son los dos retos para el tratamiento de la EM progresiva. ¿Podemos apagar esos dos ejes de comunicación: las células B con las células T y las células B con microglía en el cerebro?  

Mencionaste la microglía, otro tipo de célula inmune que parece desempeñar un papel importante en la enfermedad de Alzheimer y algunas otras enfermedades cerebrales. ¿Hay lecciones de la EM que se apliquen a otras enfermedades neurodegenerativas?   

Hauser: Creo que es sorprendente cómo se han centrado las sinergias de la investigación en las enfermedades neurodegenerativas. De hecho, a través de la Fundación Americana del Cerebro, estamos a punto de lanzar una iniciativa de 10 millones de dólares para la mejor propuesta posible para comprender mejor las anomalías inmunitarias en las enfermedades que dañan el cerebro. Creo que esta confluencia, esta unión de los mecanismos neuroinmunes que subyacen al daño tisular en todo tipo de enfermedades neurodegenerativas, nos dará la oportunidad de derribar estos silos y comprender realmente cómo la terapéutica podría tener valor no solo para la enfermedad contra la que se ha desarrollado, sino también para otras. Esto será bidireccional, pero creo que es más probable que los avances en demencia nos den respuestas que serán útiles para probar en la esclerosis múltiple.  

Dado el éxito en el tratamiento de la EM, asumí que sería al revés. Que podamos aprender de la EM cómo tratar otras enfermedades neurodegenerativas.  

Hauser: Creo que ha habido una pizca de buena suerte en nuestra experiencia con la EM. También creo que la EM es más sencilla porque gran parte de la enfermedad tiene lugar fuera del sistema nervioso. De hecho, las partes de la EM que están dentro del sistema nervioso, el componente progresivo, siguen siendo el desafío. Incluso si hemos identificado el mecanismo correcto de daño tisular y podemos producir un anticuerpo para bloquearlo, no podemos obtener anticuerpos terapéuticos en el cerebro en concentraciones suficientes para tener el efecto deseado. 

¿Qué hay en el horizonte para la terapia de la EM?  

Hauser: Creo que estamos en un punto en 2024 en el que estamos empezando a pensar más allá de la supresión de la enfermedad para encontrar una cura. Pero tenemos ideas diferentes sobre lo que significa "curar". Si usted es un paciente que ha tenido EM durante mucho tiempo, "curar" podría significar reparar el daño. Si usted es un padre con EM, podría pensar que una cura es prevenir enfermedades en otros seres queridos de su familia. En muchos pacientes, podemos suprimir completamente la enfermedad. Pero, sin tratamiento, ¿podría la enfermedad no volver nunca? Tal vez esa sea la definición de cura. Hay ideas emocionantes y, de hecho, se están llevando a cabo estudios a pie de cama para pasar de la supresión de la enfermedad a la cura. Lo más probable es que eso ocurra en personas en las que la enfermedad apenas comienza.   

La segunda gran área de necesidad son las terapias más efectivas para la progresión. Hemos pensado que la EM tiene dos caras: una parte recurrente y otra progresiva. Nuestros tratamientos actuales son altamente efectivos contra las recaídas, pero solo parcialmente efectivos contra la progresión. Por lo tanto, el segundo gran objetivo del trabajo actual y futuro de la EM es tener un mayor impacto contra la progresión. Ese es realmente el elefante en la habitación. Nuestras mejores terapias actuales tienen una efectividad de alrededor del 40 por ciento en la progresión temprana y alrededor del 30 por ciento en la progresión posterior. Por lo tanto, para la mayoría de las personas con EM hoy en día, una cura significaría detener la progresión. Y no estamos ahí. Pero hay ideas muy esperanzadoras en el laboratorio y en la clínica. 

Referencias infográficas

¿Qué son las terapias modificadoras de la enfermedad?