De las pistas a las curas: por qué los biomarcadores son esenciales para avanzar en las enfermedades neurodegenerativas

Una de las principales historias en la investigación de enfermedades neurodegenerativas el año pasado fue el descubrimiento de un biomarcador para la enfermedad de Parkinson. Fue anunciado con bombos y platillos por la fundación de investigación del Parkinson de Michael J. Fox, que ha estado apoyando la investigación del descubrimiento de biomarcadores en el Parkinson durante aproximadamente dos décadas.

Los biomarcadores son potentes indicadores de una enfermedad que son la clave para la detección temprana, el diagnóstico preciso y los posibles avances en el tratamiento.

Durante décadas, el desarrollo de tratamientos eficaces para enfermedades neurodegenerativas como el Parkinson, el Alzheimer y la enfermedad de Huntington, que afectan a millones de personas en todo el mundo y siguen siendo incurables, ha sido difícil de alcanzar, en parte debido a la complejidad de los procesos biológicos que impulsan estas enfermedades. 

Ahora, la búsqueda de biomarcadores para enfermedades neurodegenerativas finalmente está dando sus frutos y catalizando el progreso que se necesita con urgencia en este campo. 

Este artículo desglosará el concepto de biomarcadores, destacando sus diversas formas, desde marcadores genéticos hasta proteínas e indicadores de imagen, y cómo sirven como pistas biológicas que podrían ayudar a desentrañar los misterios de las enfermedades neurodegenerativas.

En este artículo se tratan los siguientes temas:

• ¿Qué son los biomarcadores?
• ¿Por qué son difíciles de descubrir?
• ¿Cuáles son los diferentes tipos de biomarcadores?
• ¿Qué hay de nuevo en el descubrimiento de biomarcadores?
• ¿Por qué son necesarios los biomarcadores en la investigación del cerebro?
• ¿Por qué son necesarios los biomarcadores específicos del sexo en la investigación del cerebro?

¿Qué son los biomarcadores?

Un biomarcador, un acrónimo de "marcador biológico", es un indicador medible de la biología subyacente de una enfermedad. Los biomarcadores pueden identificar la presencia de una afección de salud, monitorear la progresión de la enfermedad y evaluar qué tan bien responde el cuerpo al tratamiento. También proporcionan información valiosa sobre los procesos subyacentes de la enfermedad y permiten a los investigadores rastrear los cambios relacionados con la enfermedad a nivel celular y molecular.

Uno de los biomarcadores más utilizados en la medicina es la presión arterial, un indicador de cómo está funcionando el sistema cardiovascular. Los resultados de las pruebas de diagnóstico por imágenes de las radiografías, las tomografías computarizadas y las imágenes por resonancia magnética (IRM) también se utilizan como biomarcadores. También lo son los análisis de sangre, como la hemoglobina A1c (HbA1c), que indica que una persona tiene niveles elevados de azúcar en la sangre y puede tener prediabetes o diabetes. 

Sin embargo, en el caso de las enfermedades neurodegenerativas, los biomarcadores han sido difíciles de conseguir y, por lo tanto, rara vez se utilizan en la investigación o en la clínica. En cambio, las personas se diagnostican basándose únicamente en los síntomas clínicos, que a menudo aparecen tarde en el proceso de la enfermedad una vez que se ha producido el daño al sistema nervioso. En este punto, a menudo es demasiado tarde para intervenir en una enfermedad y marcar una diferencia significativa en la vida de un paciente.

¿Por qué es difícil encontrar biomarcadores para enfermedades neurodegenerativas?

Es difícil encontrar biomarcadores fiables para las enfermedades neurodegenerativas por varias razones. En primer lugar, estas enfermedades son complejas e involucran múltiples componentes celulares y moleculares, muchos de los cuales aún no se han descubierto.  

En segundo lugar, las enfermedades neurodegenerativas son muy variables, lo que significa que pueden manifestarse de manera diferente entre individuos. Esta variabilidad complica el descubrimiento de biomarcadores universales, que reflejan con precisión la enfermedad en todas las personas.

En tercer lugar, el cerebro es inaccesible en relación con otros órganos y tejidos, lo que dificulta la observación directa de los cambios biológicos asociados con las enfermedades cerebrales. Si bien es posible obtener una ventana al cerebro con imágenes y muestras de líquido cefalorraquídeo, esas técnicas requieren equipos y experiencia costosos y especializados. Para que los biomarcadores sean útiles, deben ser accesibles, económicos y fáciles de aplicar. 

Por último, las enfermedades cerebrales como el Alzheimer suelen tener características patológicas que se solapan con los procesos normales de envejecimiento, lo que dificulta encontrar biomarcadores que indiquen específicamente cambios específicos de la enfermedad en lugar de alteraciones cerebrales relacionadas con la edad.

Sin embargo, a pesar de estos desafíos, los investigadores continúan avanzando en el descubrimiento de biomarcadores para enfermedades neurodegenerativas.

¿Cuáles son los diferentes tipos de biomarcadores?

En la investigación de enfermedades neurodegenerativas se utilizan varios tipos de biomarcadores, cada uno de los cuales proporciona información única sobre el proceso de la enfermedad. A grandes rasgos, se pueden dividir en biomarcadores "húmedos", que se centran en indicadores en la sangre, suero. saliva, líquido cefalorraquídeo o tejido, o biomarcadores "secos" como mutaciones genéticas, medidas de imágenes cerebrales e indicadores clínicos.

Biomarcadores genéticos

Los biomarcadores genéticos, como las mutaciones genéticas específicas, pueden indicar la susceptibilidad de un individuo a desarrollar una enfermedad neurodegenerativa en particular. Por ejemplo, el alelo APOE ε4 está fuertemente asociado con un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.

Biomarcadores bioquímicos

Los biomarcadores bioquímicos, por otro lado, implican el análisis de moléculas específicas presentes en los fluidos corporales, como la sangre o el líquido cefalorraquídeo, un líquido que baña el cerebro y la médula espinal y es rico en glucosa, proteínas, lípidos y electrolitos. Por ejemplo, la presencia de niveles anormales de las proteínas beta-amiloide y tau en el líquido cefalorraquídeo se ha relacionado con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. 

Biomarcadores de imagen

Los biomarcadores de imagen se basan en técnicas avanzadas de imágenes cerebrales, como la resonancia magnética o la tomografía por emisión de positrones (PET), para visualizar los cambios moleculares, estructurales y funcionales en el cerebro. Estas técnicas pueden proporcionar información valiosa sobre la progresión de la enfermedad neurodegenerativa, como la presencia de atrofia cerebral o la deposición anormal de proteínas (en la imagen).

Biomarcadores clínicos

Los biomarcadores clínicos, como las pruebas cognitivas, motoras o conductuales, son fundamentales para un diagnóstico integral de las enfermedades neurodegenerativas y, por lo general, se combinan con otros biomarcadores. Por ejemplo, en la enfermedad de Parkinson, un médico puede combinar una escala estándar para calificar los movimientos de una persona y una prueba de alfa-sinucleína anormal para confirmar un diagnóstico.  

Biomarcadores digitales

 

Los biomarcadores digitales están ganando terreno en la atención médica. Son medidas objetivas de la salud de una persona derivadas de los datos recopilados y analizados mediante dispositivos digitales como relojes inteligentes o tabletas. Abarcan una amplia gama de métricas, incluida la variabilidad de la frecuencia cardíaca, los niveles de actividad, los patrones de sueño, la temperatura corporal y la función cognitiva. 

 

Los biomarcadores digitales prometen un seguimiento continuo y no invasivo del estado de salud de una persona y una detección temprana. Sin embargo, persiste el escepticismo sobre su adopción generalizada y eficacia, particularmente en entornos del mundo real.

¿Qué hay de nuevo en la investigación del descubrimiento de biomarcadores para el Parkinson y el Alzheimer?

Para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer, los médicos todavía dependen en gran medida de documentar el deterioro mental utilizando el historial médico de una persona, los exámenes neurológicos y las evaluaciones cognitivas, psicológicas y funcionales. Pero también pueden solicitar pruebas médicas para comprobar la presencia de dos biomarcadores: beta amiloide y tau. Estas dos proteínas forman depósitos cerebrales anormales fuertemente relacionados con la enfermedad de Alzheimer. La beta amiloide y la tau se pueden detectar en el líquido cefalorraquídeo mediante pruebas bioquímicas o en el cerebro mediante tecnologías de imágenes moleculares como las tomografías por emisión de positrones. Un conjunto diferente de herramientas de diagnóstico por imágenes también se usa comúnmente para detectar cambios en la estructura y función del cerebro en la enfermedad de Alzheimer.

Aun así, los investigadores están trabajando para descubrir biomarcadores adicionales para el Alzheimer que podrían servir como una forma simple, económica y no invasiva de diagnosticar la enfermedad. Por ejemplo, los biomarcadores en la sangre, la orina y la saliva, así como en el ojo, podrían utilizarse para detectar la enfermedad de forma temprana. 

El biomarcador de Parkinson anunciado el año pasado utiliza alfa-sinucleína anormal, una proteína que se pliega mal y forma grumos en las células de las personas con Parkinson, como indicador de la enfermedad. Los investigadores desarrollaron una herramienta, el ensayo de amplificación de semillas de alfa-sinucleína (ɑSyn-SAA), para detectar la proteína mal plegada en el líquido cefalorraquídeo de las personas diagnosticadas con Parkinson. La herramienta amplifica pequeñas cantidades de alfa-sinucleína mal plegada en muestras de personas con enfermedad de Parkinson para que la proteína pueda detectarse fácilmente en el laboratorio. Ahora, por primera vez, el Parkinson se puede diagnosticar biológicamente en una persona viva. Las herramientas también pueden detectar alfa-sinucleína anormal en personas en riesgo de padecer la enfermedad pero que aún no han desarrollado síntomas ni han sido diagnosticadas.

Los biomarcadores de la enfermedad de Parkinson no se limitan a la alfa-sinucleína. Los investigadores también están explorando si una proteína llamada neurofilamento ligero (Nfl), una medida sensible del daño neuronal, y una enzima llamada DOPA descarboxilasa podrían usarse como biomarcadores de Parkinson. También se está explorando la pérdida del olfato y los cambios en el sueño. Además, los investigadores están desarrollando pruebas para la alfa-sinucleína que pueden detectar grumos de proteínas mal plegadas en la piel o la sangre, lo que hace que el muestreo sea mucho más fácil y rentable.

¿Cómo pueden los biomarcadores de enfermedades neurodegenerativas ayudar a transformar la investigación y la atención?

Los principales usos de los biomarcadores son la detección temprana, el diagnóstico y el seguimiento de la progresión de la enfermedad.

Detección precoz

Al identificar biomarcadores que se correlacionan con la aparición de la enfermedad, los investigadores pueden desarrollar pruebas de detección que permitan a los médicos actuar antes de que ocurra un daño irreversible.

Un estudio publicado en The New England Journal of Medicine demostró la utilidad de los biomarcadores para predecir la aparición de la enfermedad de Alzheimer. Los investigadores descubrieron que la combinación de un biomarcador genético (alelo APOE ε4) y un biomarcador bioquímico (niveles de proteína beta-amiloide) les permitió predecir con precisión el inicio de la enfermedad hasta 20 años antes de que aparecieran los síntomas.

Además, los biomarcadores pueden ayudar a diferenciar entre enfermedades neurodegenerativas que pueden presentarse con síntomas clínicos similares. Esta distinción es crucial, ya que permite enfoques de tratamiento específicos adaptados a la patología específica de la enfermedad.

Diagnóstico preciso

El diagnóstico preciso y eficiente de las enfermedades neurodegenerativas sigue siendo un reto importante. Los biomarcadores ofrecen una solución prometedora al proporcionar mediciones objetivas que complementan las evaluaciones clínicas. 

Por ejemplo, los criterios del Grupo Internacional de Trabajo (IWG, por sus siglas en inglés) para el diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer ahora incluyen evidencia de biomarcadores de beta amiloide y anomalías de tau, además de los síntomas clínicos.  Al integrar estos biomarcadores bioquímicos de la enfermedad de Alzheimer, los médicos pueden identificarla en sus primeras etapas, incluso antes de que surja un deterioro cognitivo significativo.

El mes pasado, los expertos publicaron un sistema similar para diagnosticar y estadificar la enfermedad de Parkinson utilizando una combinación de biomarcadores, incluida la alfa-sinucleína anormal, la degeneración de la dopamina en el cerebro y síntomas clínicos como trastornos motores y no motores. De acuerdo con el sistema propuesto, un individuo con alfa-sinucleína mal plegada en las neuronas pero sin síntomas de Parkinson está en etapa cero. A medida que la enfermedad se desarrolla, una persona progresará a través de las etapas tres a seis a medida que aumenta su deterioro funcional. 

Seguimiento de la progresión de la enfermedad

La capacidad de monitorear la progresión de la enfermedad es crucial para comprender el curso natural de las enfermedades neurodegenerativas y evaluar si los tratamientos potenciales están teniendo un impacto. 

Al monitorear regularmente los biomarcadores, los investigadores y los médicos pueden realizar un seguimiento de los cambios en la gravedad de la enfermedad, identificar a las personas con más probabilidades de beneficiarse de tratamientos específicos y evaluar cómo responden los pacientes a las terapias. Este tipo de datos también puede ayudar a desarrollar y evaluar nuevas terapias en ensayos clínicos.

Un estudio reciente publicado en The Lancet Neurology demostró el potencial de los biomarcadores en el seguimiento de la progresión de la enfermedad de Parkinson.   Los investigadores utilizaron una combinación de imágenes y biomarcadores bioquímicos para rastrear la propagación de la alfa-sinucleína anormal. Esta comprensión detallada de la progresión de la enfermedad puede contribuir al desarrollo de terapias dirigidas centradas en detener o retrasar la progresión de la enfermedad.

Por qué son necesarios los biomarcadores específicos del sexo para las enfermedades neurodegenerativas

Las enfermedades neurodegenerativas a menudo presentan diferencias específicas por sexo en términos de prevalencia, síntomas y progresión de la enfermedad. Por lo tanto, comprender estas diferencias y desarrollar biomarcadores específicos para cada sexo es crucial para mejorar el diagnóstico y los resultados del tratamiento en mujeres y hombres. Al identificar biomarcadores específicos del sexo, los investigadores también pueden obtener información sobre los mecanismos subyacentes que impulsan estas diferencias.

Por ejemplo, los estudios han demostrado que las mujeres son más propensas a desarrollar la enfermedad de Alzheimer que los hombres, pero no está del todo claro por qué. También hay diferencias en la acumulación de beta amiloide y tau en los cerebros de mujeres y hombres. Una vez más, los investigadores no entienden completamente por qué.

Una hipótesis tiene que ver con el sistema inmunológico. Un sistema inmunológico disfuncional está emergiendo como un impulsor de la enfermedad de Alzheimer. Al mismo tiempo, también se reconoce ampliamente que las mujeres se ven afectadas de manera desproporcionada por los trastornos inmunitarios en comparación con los hombres. ¿Podrían estas diferencias inmunitarias explicar por qué la enfermedad de Alzheimer es más común en las mujeres, por qué la patología se ve diferente en las mujeres y por qué las mujeres tienden a disminuir más rápidamente que los hombres después del diagnóstico? Los investigadores están tratando de averiguarlo mediante la identificación de biomarcadores específicos del sexo para la enfermedad, que podrían incluir mediciones del sistema inmunológico. 

El descubrimiento de biomarcadores está conduciendo a una comprensión más completa de las enfermedades neurodegenerativas y ayudando a avanzar en su diagnóstico, tratamiento y seguimiento. Sin embargo, sigue habiendo desafíos para liberar todo el potencial de los biomarcadores para mejorar la vida de las personas afectadas por estas enfermedades, incluida la optimización de los biomarcadores para su uso en la investigación y la clínica, la implementación práctica y la necesidad de biomarcadores específicos para cada sexo. 

Referencias infográficas

¿Qué son los biomarcadores?

1. Sex differences in biomarkers impact clinical testing, Women's Health Research Institute (accessed January 23, 2024)  
2. Dubois, B., von Arnim, C.A.F., Burnie, N. et al. Biomarkers in Alzheimer’s disease: role in early and differential diagnosis and recognition of atypical variants. Alz Res Therapy 15, 175 (2023).
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Enfermedad de Parkinson

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