Brain Health 101: ¿Qué son las terapias modificadoras de la enfermedad?

Para la mayoría de las personas diagnosticadas con una enfermedad neurodegenerativa, el futuro es sombrío. No existe cura para estas afecciones progresivas en las que las células nerviosas mueren lentamente, lo que finalmente priva a las personas de su capacidad para moverse, recordar e incluso respirar. 

Sin embargo, el panorama para una afección, la esclerosis múltiple (EM), ya no es tan sombrío.

En los últimos 30 años, ha habido una revolución silenciosa en la EM, una enfermedad en la que el sistema inmunitario ataca y destruye la mielina. Esta cubierta grasa rodea las células nerviosas y ayuda a conducir las señales de una célula a la siguiente. Cuando se daña, la señalización falla y surgen los síntomas de la EM, que a menudo comienzan con fatiga, entumecimiento y pérdida de coordinación. 

Hoy en día, las "terapias modificadoras de la enfermedad (TME)" alteran fundamentalmente la forma en que se desarrolla la enfermedad con el tiempo al interferir con los cambios anormales en el cuerpo que son parte del proceso de la enfermedad. 

Los DMT se consideran el "santo grial" de la neurología. Si bien esa metáfora es un poco cansada, la idea que captura es poderosa: el desarrollo de DMT para otras enfermedades neurodegenerativas, y la capacidad de alterar o detener la progresión de la enfermedad, revolucionaría el tratamiento y transformaría la perspectiva de las personas que viven con estas afecciones y sus familias. 

La esclerosis múltiple es una prueba positiva. Para muchas personas con esta afección, aunque no todas, un diagnóstico ya no significa una disminución inevitable y debilitante de sus capacidades físicas y mentales, una pérdida de independencia y una mala calidad de vida. En cambio, la esclerosis múltiple se ha convertido en una afección altamente manejable.

"Hoy en día, una persona cuya EM apenas está comenzando tiene una oportunidad excepcional de tener una vida libre de discapacidad. Mientras que en la década de 1970, la persona promedio cuya EM estaba comenzando sería dependiente de una silla de ruedas o peor dentro de 15 o 16 años", dice el experto en EM, el Dr. Stephen Hauser, profesor distinguido de neurología Robert A. Fishman en la Universidad de California, San Francisco (UCSF).

"Creo que esta es una de las grandes historias de éxito de la medicina molecular moderna", dice. 

En este artículo se tratan los siguientes temas:

1. ¿Qué son las terapias modificadoras de la enfermedad (TME)?
2. ¿Son las terapias modificadoras de la enfermedad una cura?
3. ¿Cómo funcionan las terapias modificadoras de la enfermedad en la EM? 
4. ¿Cómo han evolucionado los tratamientos para la EM en los últimos 30 años?  
5. ¿Pueden las terapias para la EM reducir la progresión de la enfermedad?
6. ¿Existen diferencias en la eficacia de las terapias para la EM entre hombres y mujeres? 

¿Qué son las terapias modificadoras de la enfermedad (DMT, por sus siglas en inglés) y en qué se diferencian de las terapias sintomáticas?

Las terapias modificadoras de la enfermedad (TME) cambian la forma en que progresa una afección de salud al modificar los procesos subyacentes de la enfermedad. Por ejemplo, las estatinas, uno de los medicamentos más recetados en el mundo, se consideran una terapia modificadora de la enfermedad cardíaca porque reducen el riesgo de ataque cardíaco y accidente cerebrovascular de una persona al reducir los niveles de colesterol en la sangre. Son diferentes de las terapias sintomáticas, que abordan los síntomas de una enfermedad pero no alteran su curso. Otras TME comunes son los medicamentos de quimioterapia para el cáncer y los medicamentos antirreumáticos para la artritis. Estos tratamientos llegan a la raíz de una enfermedad, no solo a cómo se manifiesta.  

Las terapias modificadoras de la enfermedad llegan a la raíz de una enfermedad, no solo a la forma en que se manifiesta.  

Las TME suelen ser medicamentos, aunque no siempre. Las terapias basadas en células (p. ej., CAR-T y células madre) y las modificaciones en el estilo de vida (p. ej., el ejercicio) también pueden cambiar la forma en que se desarrolla una enfermedad. Las células CAR-T a menudo se usan para tratar cánceres de la sangre como la leucemia. Son células inmunitarias diseñadas para reconocer, atacar y destruir las células cancerosas de una persona. Del mismo modo, las células madre pueden diseñarse para reparar o regenerar el tejido dañado. Aunque la gran mayoría de las terapias con células madre son experimentales, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó recientemente dos terapias con células madre para la enfermedad de células falciformes, un trastorno genético potencialmente mortal.  Las células madre sanguíneas se extraen de una persona con enfermedad de células falciformes, se modifican genéticamente para producir proteínas que transportan oxígeno y luego se infunden de nuevo en el torrente sanguíneo. Esto evita que se formen coágulos y obstrucciones en los vasos sanguíneos y el daño tisular que se produce.

¿Son las terapias modificadoras de la enfermedad una cura?

A pesar de los efectos que alteran la vida de los DMT, no son lo mismo que una cura porque no pueden restaurar completamente la salud de una persona. En la esclerosis múltiple, por ejemplo, los DMT no pueden revertir el daño al sistema nervioso ni detener por completo el progreso de la afección.

¿Cómo funcionan las terapias modificadoras de la enfermedad en la EM? 

La mayoría de las terapias para la EM se dirigen al sistema inmunitario y cambian su comportamiento. El objetivo es reducir la inflamación causada por el ataque inmunológico mal dirigido, reduciendo el daño al sistema nervioso. Algunas TME atrapan las células inmunitarias en partes específicas del cuerpo donde pueden hacer menos daño, otros interfieren con las moléculas de señalización que promueven la inflamación y otros bloquean o matan tipos particulares de células inflamatorias en el torrente sanguíneo.  

Los resultados pueden ser profundos. Los DMT pueden reducir drásticamente la frecuencia y la gravedad de las recaídas de la EM, también conocidas como brotes, cuando los síntomas de una persona empeoran temporalmente. Esto es importante porque las recaídas afectan aproximadamente al 85 por ciento de las personas con EM y ocurren un promedio de una vez cada dos años. Al limitar las recaídas, las TME disminuyen y retrasan el daño nervioso que causan las recaídas, lo que ayuda a evitar la discapacidad a largo plazo.

Las terapias para la EM son mucho menos efectivas en el tratamiento de la EM progresiva, una acumulación lenta de discapacidad sin recaídas definidas . 

¿Cómo han evolucionado los tratamientos para la EM en los últimos 30 años? 

En 1993, la esclerosis múltiple se convirtió en un trastorno tratable. La Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por sus siglas en inglés) aprobó el primer tratamiento para la esclerosis múltiple, un medicamento llamado interferón beta-1b, basándose en la evidencia de que podría reducir el número y la gravedad de las recaídas que experimentan las personas. 

Los interferones beta son proteínas que regulan el sistema inmunitario. Reducen la inflamación al disminuir la actividad de las células inmunitarias que atacan el sistema nervioso en la EM. 

Además del interferón beta-1b, los científicos han desarrollado otras terapias con interferón beta, y los medicamentos se han convertido en un pilar del tratamiento de la EM. Los estudios a largo plazo han demostrado que pueden retrasar el desarrollo de la discapacidad e incluso mejorar las tasas de supervivencia.  

En la década de 2000, Hauser y otros investigadores comenzaron a probar un enfoque diferente para el tratamiento de la EM: eliminar las células B (linfocitos B), un tipo de glóbulo blanco, del torrente sanguíneo. Las células B protegen al cuerpo de infecciones y otras sustancias nocivas mediante la producción de anticuerpos, proteínas en forma de Y que se unen a bacterias, virus y toxinas y los neutralizan. 

Los médicos y científicos saben desde hace décadas que los anticuerpos, producidos por las células B activadas incorrectamente, dañan el sistema nervioso de las personas con EM. Aun así, el consenso científico era que las células T, otro tipo de glóbulo blanco, eran los malos actores de la EM. 

"Nos enseñaron que esos anticuerpos, producidos por las células B, eran esenciales desde el punto de vista del diagnóstico, pero fisiopatológicamente completamente irrelevantes", dice Hauser. "Resultó que revertir en parte ese concepto iban a ser los próximos 50 años de mi vida profesional".

De hecho, el agotamiento de las células B ha transformado la terapia de la EM. 

Hauser describe los resultados del primer ensayo pequeño de una terapia de agotamiento de células B: "Cuando desenmascaramos por primera vez la primera terapia de células B en 2006, fue a las 3 de la tarde de un viernes, el último viernes de agosto. Lo que vimos fue increíble... Vimos no solo un efecto gigante en la inflamación cerebral, un tamaño de efecto que no se había visto antes en casi ningún ensayo clínico, sino que el efecto fue casi inmediato".

Tipos de esclerosis múltiple

 

Esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR): Este tipo de esclerosis múltiple se caracteriza por ataques (recaídas) claramente definidos, seguidos de una recuperación completa o parcial (remisiones).

 

Esclerosis múltiple secundaria progresiva (EMSP): Con el tiempo, la mayoría de las personas con EMRR pasarán a una fase de la enfermedad llamada EM secundaria progresiva (EMSP). Esta fase de la enfermedad tiene menos recidivas con progresión variable de la discapacidad. 

 

Esclerosis múltiple primaria progresiva (MPP): Las personas diagnosticadas con este tipo de EM experimentarán un empeoramiento continuo de los síntomas desde el principio, generalmente sin recaídas o remisiones claras.

 

Fuente: MS Canadá

Desde entonces, investigaciones adicionales han consolidado la importancia de las células B en la EM, y se han desarrollado varias terapias adicionales de agotamiento de células B. Se utilizan para tratar tanto la esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR), el tipo más común de EM, como la esclerosis múltiple primaria progresiva (EMPP), un tipo raro de la enfermedad en la que los síntomas empeoran continuamente con el tiempo.

En una indicación de lo lejos que ha avanzado el tratamiento de la EM, la Organización Mundial de la Salud ha añadido recientemente 3 medicamentos para la EM a su Lista de Medicamentos Esenciales.  La medida tiene como objetivo mejorar el acceso mundial a medicamentos que cambian la vida y establecer una línea de base de atención para las personas con EM en todo el mundo.  

¿Pueden las terapias para la EM reducir la progresión de la enfermedad? 

La gran mayoría de los medicamentos para la EM retrasan o previenen las recaídas. La progresión, y con la degeneración continua de las células nerviosas, sigue siendo difícil de tratar.  

"Nuestras mejores terapias actuales tienen una efectividad de alrededor del 40 por ciento en la progresión temprana y de alrededor del 30 por ciento en la progresión posterior. Por lo tanto, un gran objetivo del trabajo actual y futuro de la EM es tener un mayor impacto contra la progresión. Ese es realmente el elefante en la habitación", dice Hauser. 

"Para la mayoría de las personas con EM hoy en día, una cura significaría detener la progresión. Y no estamos ahí. Pero hay ideas muy esperanzadoras en el laboratorio y en la clínica".

¿Existen diferencias en la eficacia de las terapias para la EM en hombres y mujeres? 

El riesgo de EM en las mujeres supera con creces el riesgo en los hombres, ya que la enfermedad afecta aproximadamente tres veces más a las mujeres que a los hombres. También hay diferencias de sexo bien establecidas en la forma en que se desarrolla la enfermedad. Por ejemplo, los hombres son más propensos a desarrollar la forma progresiva de EM; También tienden a experimentar una progresión más rápida que las hembras. Por el contrario, las mujeres tienen una tasa de recaída más alta y tienen más probabilidades de experimentar malos resultados en comparación con los hombres. 

Lo que no está tan claro es si las terapias para la EM son igualmente seguras y eficaces para hombres y mujeres. Una revisión sistemática de 29 ensayos clínicos sobre medicamentos para la EM encontró una "notable" falta de datos sobre las diferencias de sexo y género, según los autores.

¿Por qué? Debido a que la mayoría de los ensayos no evalúan el sexo, el género y los factores hormonales, escriben.

En una entrevista sobre la investigación, el coautor, el Dr. Riley Bove, neurólogo de la Universidad de California, en San Francisco, dijo que "creemos que podría haber [diferencias de género en la forma en que los hombres y las mujeres responden al tratamiento]. Los hombres y las mujeres, en general, absorben y metabolizan los medicamentos de manera diferente. Sus sistemas inmunológicos también son ligeramente diferentes, por lo que pueden responder a ciertos moduladores inmunológicos de manera diferente".  

"Dicho esto, si realmente observamos los datos de los ensayos clínicos intervencionistas, en realidad no sabemos lo suficiente en este momento", dijo. 

Investigadores como Bove piden que las terapias modificadoras de la enfermedad se prueben en poblaciones diversas y que se realicen ensayos clínicos para evaluar si las personas responden al tratamiento de manera diferente según el sexo y el género.

"Con suerte, los estudios más recientes arrojarán una luz más enfocada en esta cuestión", según Bove.

"Creemos que puede haber [diferencias de género en la forma en que los hombres y las mujeres responden al tratamiento]. ...  Dicho esto, si realmente observamos los datos de los ensayos clínicos intervencionistas, realmente no sabemos lo suficiente en este momento". — Dr. Riley Bove, experto en EM.

 

¿Existen terapias emergentes en desarrollo para otras enfermedades neurodegenerativas? 

En los últimos dos años, la FDA ha aprobado dos DMT para la enfermedad de Alzheimer. Estos nuevos medicamentos son los primeros en ralentizar el deterioro cognitivo en las personas en las primeras etapas de la enfermedad al reducir la acumulación de proteínas tóxicas en el cerebro.

Representan la punta del iceberg: docenas de nuevos candidatos a fármacos se están probando como DMT, no solo para el Alzheimer, sino también para otros tipos de demencia, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), lo que plantea la posibilidad de que otras enfermedades neurodegenerativas puedan algún día ser tan tratables como la EM. 

No solo eso, Hauser dice que la investigación básica sobre enfermedades neurodegenerativas está identificando los mecanismos de la enfermedad que pueden ser compartidos a través de diferentes trastornos. Esto aumenta las probabilidades de que lo que los científicos aprenden sobre una enfermedad pueda aplicarse a otra. Eso puede ser cierto incluso para las terapias emergentes.

"Creo que es sorprendente cómo, hoy en día, las sinergias de la investigación en las enfermedades neurodegenerativas se han puesto de manifiesto", dice Hauser.

"Creo que esta confluencia en todo tipo de enfermedades neurodegenerativas nos dará la oportunidad de derribar estos silos y comprender realmente cómo la terapéutica podría tener valor no solo para la enfermedad contra la que se ha desarrollado, sino también para otras".

 

Referencias infográficas

¿Qué son las terapias modificadoras de la enfermedad?

¿Qué es la esclerosis múltiple (EM)?

1. Acerca de MS. MS Canadá. https://mscanada.ca/about-ms (Consultado el 17 de enero de 2024)
2. La brecha de género: diferencias entre hombres y mujeres con EM. MultipleSclerosis.net. https://multiplesclerosis.net/infographic/differences-men-women (consultado el 17 de enero de 2024)
3. Ross L, Ng HS, O'Mahony J, Amato MP, Cohen JA, Harnegie MP, Hellwig K, Tintore M, Vukusic S, Marrie RA. La salud de la mujer en la esclerosis múltiple: una revisión exploratoria. Frente Neurol. 31 de enero de 2022;12:812147.