Santé du cerveau 101 : Qu’est-ce qu’un traitement modificateur de la maladie ?

Pour la plupart des personnes diagnostiquées avec une maladie neurodégénérative, l’avenir est sombre. Il n’y a pas de remède pour ces conditions progressives dans lesquelles les cellules nerveuses meurent lentement, privant finalement les gens de leur capacité à bouger, à se souvenir et même à respirer. 

Cependant, les perspectives pour une maladie – la sclérose en plaques (SEP) – ne sont plus aussi sombres.

Au cours des 30 dernières années, il y a eu une révolution tranquille dans la SEP, une maladie dans laquelle le système immunitaire attaque et détruit la myéline. Cette gaine graisseuse entoure les cellules nerveuses et aide à conduire les signaux d’une cellule à l’autre. Lorsqu’il est endommagé, la signalisation faiblit et les symptômes de la SEP, qui commencent souvent par de la fatigue, un engourdissement et une perte de coordination, apparaissent. 

Aujourd’hui, les « thérapies modificatrices de la maladie (TMD) » modifient fondamentalement la façon dont la maladie se développe au fil du temps en interférant avec les changements anormaux dans le corps qui font partie du processus de la maladie. 

Les DMT sont considérés comme le « Saint Graal » de la neurologie. Bien que cette métaphore soit un peu fatiguée, l’idée qu’elle capture est puissante : le développement de DMT pour d’autres maladies neurodégénératives – et la capacité de modifier ou d’arrêter la progression de la maladie – révolutionnerait le traitement et transformerait les perspectives pour les personnes vivant avec ces maladies et leurs familles. 

La sclérose en plaques est la preuve positive. Pour de nombreuses personnes atteintes de cette maladie, mais pas toutes, un diagnostic ne signifie plus un déclin inévitable et débilitant de leurs capacités physiques et mentales, une perte d’autonomie et une mauvaise qualité de vie. Au lieu de cela, la SEP est devenue une maladie hautement gérable.

« Aujourd’hui, une personne atteinte de SP qui ne fait que commencer a une chance exceptionnelle de vivre sans handicap. Alors que dans les années 1970, la personne moyenne dont la SEP commençait à souffrir d’un fauteuil roulant ou pire dans les 15 ou 16 ans qui suivaient l’année », explique le Dr Stephen Hauser, expert en SEP et professeur émérite de neurologie Robert A. Fishman à l’Université de Californie à San Francisco (UCSF).

« Je pense que c’est l’une des grandes réussites de la médecine moléculaire moderne », dit-il. 

Cet article aborde les sujets suivants :

1. Qu’est-ce qu’un traitement modificateur de la maladie (TMM) ?
2. Les traitements modificateurs de la maladie sont-ils un remède ?
3. Comment les traitements modificateurs de la maladie fonctionnent-ils dans le cas de la SP ? 
4. Comment les traitements de la SP ont-ils évolué au cours des 30 dernières années ?  
5. Les traitements de la SEP peuvent-ils réduire la progression de la maladie ?
6. Y a-t-il des différences dans l’efficacité des traitements de la SP entre les hommes et les femmes ? 

Que sont les traitements modificateurs de la maladie (TMM) et en quoi diffèrent-ils des traitements symptomatiques ?

Les traitements modificateurs de la maladie (TMM) modifient la progression d’un problème de santé en modifiant les processus pathologiques sous-jacents. Par exemple, les statines, l’un des médicaments les plus prescrits dans le monde, sont considérées comme un traitement modificateur de la maladie cardiaque parce qu’elles réduisent le risque de crise cardiaque et d’accident vasculaire cérébral en abaissant le taux de cholestérol dans le sang. Ils sont différents des thérapies symptomatiques, qui traitent les symptômes d’une maladie mais ne modifient pas son évolution. D’autres DMT courants sont les médicaments de chimiothérapie pour le cancer et les médicaments antirhumatismaux pour l’arthrite. Ces traitements s’attaquent à la racine d’une maladie, et pas seulement à la façon dont elle se manifeste.  

Les traitements modificateurs de la maladie s’attaquent à la racine d’une maladie, et pas seulement à la façon dont elle se manifeste.  

Les DMT sont généralement des drogues, mais pas toujours. Les thérapies cellulaires (p. ex., les cellules CAR-T et les cellules souches) et les modifications du mode de vie (p. ex., l’exercice) peuvent également modifier la façon dont une maladie se développe. Les cellules CAR-T sont souvent utilisées pour traiter les cancers du sang comme la leucémie. Ce sont des cellules immunitaires conçues pour reconnaître, attaquer et tuer les cellules cancéreuses d’une personne. De même, les cellules souches peuvent être modifiées pour réparer ou régénérer les tissus endommagés. Bien que la grande majorité des thérapies à base de cellules souches soient expérimentales, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a récemment approuvé deux thérapies à base de cellules souches pour la drépanocytose, une maladie génétique potentiellement mortelle. Les cellules souches sanguines sont prélevées sur une personne atteinte de drépanocytose, génétiquement modifiées pour produire des protéines transportant l’oxygène, puis réinjectées dans sa circulation sanguine. Cela empêche la formation de caillots et de blocages dans les vaisseaux sanguins et les lésions tissulaires qui s’ensuivent.

Les traitements modificateurs de la maladie sont-ils un remède ?

Malgré les effets bouleversants des DMT, ils ne sont pas la même chose qu’un remède car ils ne peuvent pas restaurer complètement la santé d’une personne. Dans le cas de la SEP, par exemple, les DMT ne peuvent pas inverser les dommages causés au système nerveux ou arrêter complètement la progression de la maladie.

Comment les traitements modificateurs de la maladie fonctionnent-ils dans le cas de la SP ? 

La plupart des traitements de la SEP ciblent le système immunitaire et modifient son comportement. L’objectif est de réduire l’inflammation causée par l’attaque immunitaire mal dirigée, réduisant ainsi les dommages au système nerveux. Certains DMT piègent les cellules immunitaires dans des parties spécifiques du corps où ils peuvent faire moins de dégâts, d’autres interfèrent avec les molécules de signalisation qui favorisent l’inflammation, et d’autres bloquent ou tuent certains types de cellules inflammatoires dans la circulation sanguine.  

Les résultats peuvent être profonds. Les DMT peuvent réduire considérablement la fréquence et la gravité des poussées de SEP, également appelées poussées, lorsque les symptômes d’une personne s’aggravent temporairement. C’est important, car les rechutes touchent environ 85 % des personnes atteintes de SEP et se produisent en moyenne une fois tous les deux ans. En limitant les rechutes, les DMT diminuent et retardent les lésions nerveuses causées par les rechutes, ce qui aide à prévenir l’invalidité à long terme.

Les traitements de la SP sont beaucoup moins efficaces pour traiter la SP progressive, c’est-à-dire l’accumulation lente de l’invalidité sans rechutes définies. 

Comment les traitements de la SP ont-ils évolué au cours des 30 dernières années ? 

En 1993, la sclérose en plaques est devenue un trouble traitable. La FDA a approuvé le premier traitement contre la SEP, un médicament appelé interféron bêta-1b, sur la base de preuves qu’il pourrait réduire le nombre et la gravité des rechutes chez les personnes. 

Les interférons bêta sont des protéines qui régulent le système immunitaire. Ils réduisent l’inflammation en freinant l’activité des cellules immunitaires qui attaquent le système nerveux dans la SEP. 

En plus de l’interféron bêta-1b, les scientifiques ont mis au point d’autres thérapies à base d’interféron bêta, et ces médicaments sont devenus un pilier du traitement de la SEP. Des études à long terme ont montré qu’ils peuvent retarder le développement de l’invalidité et même améliorer les taux de survie.  

Dans les années 2000, Hauser et d’autres chercheurs ont commencé à tester une approche différente du traitement de la SEP : l’élimination des lymphocytes B (lymphocytes B), un type de globules blancs, de la circulation sanguine. Les lymphocytes B protègent le corps contre les infections et d’autres substances nocives en produisant des anticorps, des protéines en forme de Y qui se lient aux bactéries, aux virus et aux toxines et les neutralisent. 

Les médecins et les scientifiques savent depuis des décennies que les anticorps, produits par les lymphocytes B mal activés, endommagent le système nerveux chez les personnes atteintes de SEP. Pourtant, le consensus scientifique était que les lymphocytes T, un autre type de globules blancs, étaient les mauvais acteurs de la SEP. 

« On nous a appris que ces anticorps, fabriqués par les lymphocytes B, étaient essentiels pour le diagnostic, mais qu’ils n’étaient pas du tout pertinents sur le plan physiopathologique », explique Hauser. « Il s’est avéré que le renversement de ce concept allait être en partie les 50 prochaines années de ma vie professionnelle. »

En effet, l’épuisement des lymphocytes B a transformé le traitement de la SEP. 

Hauser décrit les résultats du premier petit essai d’une thérapie d’appauvrissement des cellules B : « Lorsque nous avons commencé à dévoiler la première thérapie par cellules B en 2006, c’était à 15 heures un vendredi après-midi, le dernier vendredi d’août. Ce que nous avons vu était incroyable... Nous avons non seulement constaté un effet géant sur l’inflammation cérébrale – une ampleur d’effet qui n’avait jamais été observée auparavant dans presque tous les essais cliniques – mais l’effet a été presque immédiat.

Types de SEP

 

Sclérose en plaques cyclique (SEP-RR) : Ce type de SEP se caractérise par des crises (poussées) bien définies, suivies d’une récupération complète ou partielle (rémissions).

 

SP progressive secondaire (SPM) : Au fil du temps, la plupart des personnes atteintes de SEP-RR passeront à une phase de la maladie appelée SEP progressive secondaire (SPM). Cette phase de la maladie présente moins de poussées avec une progression variable de l’incapacité. 

 

SEP progressive primaire (PPM) : Les personnes diagnostiquées avec ce type de SEP connaîtront une aggravation continue des symptômes dès le début, généralement sans rechute ni rémission claires.

 

Source : SP Canada (en anglais seulement)

Depuis, d’autres recherches ont confirmé l’importance des lymphocytes B dans la SEP, et plusieurs autres thérapies contre l’appauvrissement des lymphocytes B ont été mises au point. Ils sont utilisés pour traiter à la fois la SEP cyclique (SEP-RR) – le type de SEP le plus courant – ainsi que la SEP progressive primaire (SEP-PP), un type rare de la maladie dans lequel les symptômes s’aggravent continuellement avec le temps.

Pour donner une idée de l’état d’avancement du traitement de la SEP, l’Organisation mondiale de la santé a récemment ajouté 3 médicaments contre la SEP à sa liste de médicaments essentiels.  Cette initiative vise à améliorer l’accès mondial aux médicaments qui changent la vie des personnes atteintes de SEP et à établir une base de soins pour les personnes atteintes de SEP à l’échelle mondiale.  

Les traitements de la SEP peuvent-ils réduire la progression de la maladie ? 

La grande majorité des médicaments contre la SP retardent ou préviennent les rechutes. La progression – et la dégénérescence continue des cellules nerveuses – reste difficile à traiter.  

« Nos meilleures thérapies actuelles sont efficaces à environ 40 % dans la progression précoce et à environ 30 % dans la progression ultérieure. Ainsi, l’un des grands objectifs des travaux actuels et futurs sur la SP est d’avoir un plus grand impact contre la progression. C’est vraiment l’éléphant dans la pièce », déclare Hauser. 

« Pour la plupart des personnes atteintes de SP aujourd’hui, un remède signifierait l’arrêt de la progression. Et nous n’en sommes pas là. Mais il y a beaucoup d’idées porteuses d’espoir dans le laboratoire et la clinique.

Y a-t-il des différences dans l’efficacité des traitements de la SEP chez les hommes et les femmes ? 

Le risque de SEP chez les femmes dépasse de loin le risque chez les hommes, avec environ trois fois plus de femmes que d’hommes touchés par la maladie. Il existe également des différences bien établies entre les sexes dans la façon dont la maladie évolue. Par exemple, les hommes sont plus susceptibles de développer la forme progressive de la SP ; Ils ont également tendance à connaître une progression plus rapide que les femmes. En revanche, les femmes ont un taux de rechute plus élevé et sont plus susceptibles d’obtenir de mauvais résultats que les hommes. 

Ce qui est moins clair, c’est de savoir si les traitements de la SEP sont aussi sûrs et efficaces pour les hommes que pour les femmes. Une revue systématique de 29 essais cliniques sur des médicaments contre la SEP a révélé un manque « remarquable » de données sur les différences entre les sexes et les genres, selon les auteurs.

Pourquoi? Parce que la plupart des essais n’évaluent pas le sexe, le genre et les facteurs hormonaux, écrivent-ils.

Dans une interview sur la recherche, le co-auteur, le Dr Riley Bove, neurologue à l’Université de Californie à San Francisco, a déclaré : « Nous pensons qu’il peut y avoir [des différences entre les sexes dans la façon dont les hommes et les femmes répondent au traitement]. Les hommes et les femmes, en général, absorbent et métabolisent les médicaments différemment. Leur système immunitaire est également légèrement différent, et ils peuvent donc répondre différemment à certains modulateurs immunitaires.  

« Cela dit, si nous examinons les données des essais cliniques interventionnels, nous n’en savons vraiment pas assez pour le moment », a-t-elle déclaré. 

Des chercheurs comme Bove demandent que les thérapies modificateurs de la maladie soient testées sur diverses populations et que des essais cliniques soient menés pour évaluer si les gens réagissent différemment au traitement en fonction du sexe et du genre.

« Espérons que les nouvelles études mettront en lumière cette question », selon Bove.

« Nous pensons qu’il peut y avoir [des différences entre les sexes dans la façon dont les hommes et les femmes réagissent au traitement]. ...  Cela dit, si nous examinons les données des essais cliniques interventionnels, nous n’en savons tout simplement pas assez à l’heure actuelle.

 

Y a-t-il des thérapies émergentes en cours de développement pour d’autres maladies neurodégénératives ? 

Au cours des deux dernières années, la FDA a approuvé deux DMT pour la maladie d’Alzheimer. Ces nouveaux médicaments sont les premiers à ralentir le déclin cognitif chez les personnes aux premiers stades de la maladie en réduisant l’accumulation de protéines toxiques dans le cerveau.

Ils ne représentent que la partie émergée de l’iceberg : des dizaines de nouveaux candidats médicaments sont testés en tant que DMT, non seulement pour la maladie d’Alzheimer, mais aussi pour d’autres types de démence, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), ce qui soulève la possibilité que d’autres maladies neurodégénératives puissent un jour être aussi traitables que la SEP. 

De plus, Hauser dit que la recherche fondamentale sur les maladies neurodégénératives identifie les mécanismes de la maladie qui peuvent être partagés entre différents troubles. Cela augmente les chances que ce que les scientifiques apprennent sur une maladie puisse être appliqué à une autre. Cela pourrait même être vrai pour les thérapies émergentes.

« Je pense qu’il est étonnant de voir à quel point les synergies de la recherche sur les maladies neurodégénératives se sont mises en évidence aujourd’hui », déclare Hauser.

« Je pense que cette confluence... dans toutes sortes de maladies neurodégénératives va nous donner l’occasion de briser ces silos et de vraiment comprendre comment la thérapeutique pourrait avoir de la valeur non seulement pour la maladie contre laquelle elle a été développée, mais aussi pour d’autres. »

 

Références infographiques

Qu’est-ce qu’un traitement modificateur de la maladie ?

Qu’est-ce que la sclérose en plaques (SEP) ?

1. À propos de la SP. SP Canada. https://spcanada.ca/about-ms (Consulté le 17 janvier 2024)
2. The Gender Divide: Differences Between Men and Women With MS. MultipleSclerosis.net. https://multiplesclerosis.net/infographic/differences-men-women (Consulté le 17 janvier 2024)
3. Ross L, Ng HS, O'Mahony J, Amato MP, Cohen JA, Harnegie MP, Hellwig K, Tintore M, Vukusic S, Marrie RA. Women's Health in Multiple Sclerosis: A Scoping Review. Front Neurol. 2022 Jan 31;12:812147.